Szukaj w serwisie
O nas Administracja Pracownie Kliniki Poradnie specjalistyczne KLINIKA ZDROWEGO SERCA Wydarzenia Konferencje Wydawnictwo Biblioteka Fundacje Stowarzyszenia
Aktualności Kronika SCCS Wyróżnienia Akredytacja ISO Ankiety Opinie Pressroom Galeria Konkursy Praca Przetargi Dojazd Kontakt

Nefroprotekcja -niedoceniony problem kliniczny

Nerki są najważniejszym organem utrzymującym homeostazę wodną, elektrolitową i kwasowo – zasadową ustroju, są niezwykle istotnym narządem endokrynnym oraz uczestniczą w czynności autonomicznego układu nerwowego. Ze względu na tak szerokie zaangażowanie nerek w funkcje regulacyjne ustroju, nie budzi zdziwienia fakt, że nawet niewielkie upośledzenie ich czynności przekłada się na efekt o doniosłym znaczeniu klinicznym.

W praktyce medycznej ostatniego półwiecza przyjętym sposobem określania prawidłowej czynności nerek jest oznaczenie stężenia kreatyniny we krwi. W ostatnich latach stwierdzono jednak, że postępowanie takie w niedostatecznym stopniu separuje prawidłową czynność nerki od stanu patologii. Podstawową czynnością nerek jest wytwarzanie filtratu kłębuszkowego, z którego w toku licznych modyfikacji w dalszych częściach nefronu powstaje mocz ostateczny. Stężenie kreatyniny we krwi zależy od 4 zasadniczych czynników:

· produkcji kreatyniny w mięśniach (prawie wyłączny producent),
· wielkości filtracji kłębuszkowej,
· wydalania kreatyniny drogą cewkową (co może być antagonizowane przez niektóre leki wiodąc do zwiększenia stężenia we krwi),
· wydalania przez przewód pokarmowy.

Biorąc pod uwagę bardzo duże zróżnicowanie ludzi względem zawartości tkanki mięśniowej, łatwo przewidzieć, iż przy tym samym potencjale filtracyjnym nerek, osoby z dużą masą mięśniową i bardzo małą ich masą (np. wyniszczeni), będą mieć różne stężenia kreatyniny we krwi. Może się zdarzyć, że znaczące upośledzenie filtracji kłębuszkowej nie przełoży się na podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi u osoby wyniszczonej. Z tych powodów towarzystwa nefrologiczne zalecają charakteryzowanie czynności nerek za pomocą podania stężenia kreatyniny we krwi i wielkości filtracji kłębuszkowej (1). Nowością tych zaleceń jest odstąpienie od pomiaru wielkości filtracji za pomocą badań klirensowych (z wyjątkiem pewnych szczególnych sytuacji) i zastąpienie ich szacowaniem na podstawie empirycznych wzorów. Najczęściej wykorzystywane wzory podano na końcu artykułu.

Nawet w warunkach pełnego zdrowia filtracja kłębuszkowa zmniejsza się z wiekiem. Jej prawidłowa wielkość wynosząca w przybliżeniu 125 ml*min-1*1.73m2 powierzchni ciała, zmniejsza się począwszy od 20 roku życia z szybkością około 1 ml/minutę rocznie. Zdrowy 70 latek powinien mieć filtrację kłębuszkową około 50 – 55 ml*min-1*1.73m2. Wiele procesów patologicznych może bardzo przyspieszyć szybkość ubywania nefronów, przyczyniając się także do rozwoju zaawansowanych etapów niewydolności nerek. Proces ten może, lecz nie musi przebiegać z obecnością nieprawidłowości w osadzie moczu (albuminuria, białkomocz, etc.) oraz obecnością nieprawidłowości w wynikach badań obrazowych nerek. W ubiegłym roku amerykańska Narodowa Fundacja ds. Nerek (National Kidney Foundation) przedstawiła sposób klasyfikowania różnych etapów upośledzenia czynności nerek (1). Fundacja ta zaproponowała definicję przewlekłej choroby nerek. Jest nią trwająca ponad 3 miesiące obecność markerów uszkodzenia nerek (np. albuminuria) z upośledzeniem lub bez zmniejszenia filtracji kłębuszkowej lub upośledzenie czynności filtracyjnej nerek z przesączaniem poniżej 60 ml*min-1*1.73m2. Szczegóły podziału przedstawiono w tabeli 1. W dalszej części artykułu skupimy się na tych okresach choroby nerek, w których niezależnie od obecności markerów uszkodzenia błony filtracyjnej, filtracja kłębkowa jest zmniejszona (okresy 1 – 4).

Całkowita filtracja kłębuszkowa jest sumą filtracji poszczególnych nefronów. Na poziomie pojedynczego nefronu, jej wielkość determinowana jest wielkością powierzchni filtracyjnej tego kłębuszka oraz wysokością ciśnienia krwi znajdującej się jego wnętrzu. O ciśnieniu wewnątrz kłębuszka decyduje różnica oporów naczyniowych w tętniczce doprowadzającej krew do kłębuszka oraz na odpływie z niego. Opory te podlegają bardzo precyzyjnej regulacji neurogennej i hormonalnej, szczególnie przez układ reninowy nerki. Zmniejszenie liczby nefronów w następstwie aktywności jakiegoś procesu chorobowego lub z powodu wrodzonej niskiej liczby nefronów, prowadzi do zwiększenia przepływu krwi przez pojedynczy nefron. Jest to możliwe przez zmniejszenie oporu tętniczki doprowadzającej. Utrzymanie filtracji kłębuszkowej wymaga w tych warunkach utrudnionego odpływu krwi z kłębuszka, co staje się możliwe przez skurcz tętniczki odprowadzającej. W ten sposób w kłębuszku powstaje nadciśnienie, a obciążenie filtracją jego błony półprzepuszczalnej zwiększa się. Jest ono wyrazem kompensacji zmniejszonej liczby nefronów i przez długi okres umożliwia utrzymanie właściwej filtracji kłębuszkowej. Ta sytuacja sprzyja jednak przesączaniu albumin, których obecność w przesączu wywiera toksyczny efekt na nabłonki cewek nerkowych i wiedzie do stopniowego wypadania czynności nefronu. Nadciśnienie w kłębuszku nerkowym z jego hiperfiltracją uruchamia mechanizm stałego postępującego niszczenia nefronów, pozostający w niezależności od aktywności procesu chorobowego, który zmniejszył liczbę czynnych nefronów (2).

W ostatnich latach bardzo zwiększyła się nasza wiedza o patofizjologii przewlekłych chorób nerek i związku tych chorób z nieprawidłową czynnością układu krążenia. Ewolucja przewlekłej choroby nerek jest zwykłe dość powolna i mimo, iż jej ostatecznym wynikiem jest mocznica z koniecznością leczenia nerko - zastępczego, etap ten osiągany jest przez mały odsetek chorych (okres 5, tabela 1). Jak wynika z tej tabeli częstość przewlekłej choroby nerek z mniejszym upośledzeniem filtracji kłębuszkowej jest bardzo duża i w odniesieniu do okresów 1 – 3, przekracza 10% populacji w USA (1). Zasadniczym problemem klinicznym tych okresów przewlekłej choroby nerek są powikłania sercowo naczyniowe i ich następstwa. Oprócz tradycyjnych czynników ryzyka, w przewlekłej chorobie nerek pojawiają się dodatkowe czynniki przyspieszające rozwój patologii sercowo – naczyniowych. Zostały one wymienione w tabeli 2. Nasilenie tych czynników jest oczywiście zależne od okresu przewlekłej choroby nerek, największe dotyczy etapu 5. Nie może dziwić fakt, iż podstawową przyczyną śmiertelności w przebiegu zaawansowanej niewydolności nerek są powikłania sercowo – naczyniowe. Ryzyko ich wystąpienia w tym etapie przewlekłej choroby nerek jest 10 – 30 -krotnie większe u dializowanych niż w populacji ogólnej (3). W odniesieniu do wcześniejszych etapów przewlekłej choroby nerek, związek pomiędzy jej istnieniem a zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym został dowiedziony stosunkowo niedawno. Jedne z bardziej spektakularnych danych pochodzą z obserwacji losów chorych po udanej interwencji wieńcowej. Rycina 1 pokazuje wzrost ryzyka zgonu po takiej interwencji w obserwacji 1 rocznej w zależności od wielkości filtracji kłębuszkowej. Zwraca uwagę bardzo duży wzrost śmiertelności nawet w zakresie filtracji, które szczególnie u osób z małą masą mięśniową, mogą mieć prawidłowe lub nieznacznie podwyższone stężenie kreatyniny. Znaczenie tego faktu można docenić konfrontując dane dotyczące filtracji kłębuszkowej i stężenia kreatyniny uzyskane w grupie 134 kolejnych chorych przyjmowanych do naszej Kliniki w celu inwazyjnej diagnostyki choroby wieńcowej. Spośród nich 36% miało filtrację kłębuszkową poniżej 70 ml*min-1*1.73m2, a u 19% filtracji takiej towarzyszyło prawidłowe stężenie kreatyniny we krwi (dane niepublikowane). Bez badania filtracji kłębuszkowej u wymienionych 19% chorych przewlekła choroba nerek nie została by rozpoznana.

Jak powiedziano powyżej, ubytek filtracji kłębuszkowej jest elementem fizjologicznego starzenia się, co sprawia, że powyżej 70 roku życia większość chorych ma czynność filtracyjną nerek na tyle zredukowaną, że czynnik ten staje się istotny z punktu widzenia ryzyka sercowo – naczyniowego. Obecność dodatkowych chorób przyspiesza utratę nefronów i przesuwa na młodsze roczniki obszar, w którym istotną role odgrywają czynniki zależne od przewlekłej choroby nerek. Roczniki te mają zwiększone ryzyko rozwoju i progresji chorób sercowo – naczyniowych. W tym kontekście łatwo zrozumieć, iż ważnym składnikiem kardioprotekcji jest nefroprotekcja, rozumiana jako zespół zachowań, czynności diagnostycznych i leczniczych dotyczących chorych ze zwiększonym ryzykiem utraty nefronów, które pozwalają maksymalnie zmniejszyć tempo ich utraty .
Zgodnie z wytycznymi, nefroprotekcja jest postępowaniem złożonym, a jej pierwszym elementem winno być zidentyfikowanie chorych zagrożonych szybszą niż fizjologiczna utratą filtracji kłębuszkowej. Rozpoznano wiele takich czynników i okoliczności.
Poniżej podano najważniejsze spośród nich (3):
· Niska masa urodzeniowa,
· Występowanie rodzinne chorób nerek,
· Starszy wiek > 60 roku życia,
· Cukrzyca,
· Nadciśnienie tętnicze,
· Przebyta ostra niewydolność nerek,
· Pojedyncza czynna nerka,
· Stosowanie leków nefrotoksycznych, np. niesterydowych leków przeciwzapalnych,
· Stan po przeszczepie narządowym, włączając przeszczep nerki,
· Kamica nerkowa i nawracające infekcje dróg moczowych,
· Nieprawidłowości strukturalne nerek.

Wymieniona populacja powinna być poddawana okresowej kontroli pod kątem występowania markerów uszkodzenia nerek (np. albuminuria) oraz mieć oznaczaną wielkość przesączania kłębuszkowego. Pacjenci ci powinni być także poinformowani o zaistniałej sytuacji zwiększonego ryzyka przewlekłej choroby, o potencjalnych konsekwencjach oraz winni wiedzieć jak minimalizować to ryzyko. W tym okresie kluczową rolę odgrywa bardzo skrupulatna kontrola ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Docelową wartością ciśnienia, do której należy dążyć w jego terapii jest wartość poniżej 130/80 mmHg (4). Poza docelową wartością ciśnienia tętniczego ważny jest sposób farmakoterapii, o czym będziemy mówić w dalszej części. Bardzo istotne jest prowadzenie ścisłej kontroli glikemii u chorych z cukrzycą. Pożądanym poziomem wyrównania metabolicznego jest stężenie hemoglobiny glikozylowanej w zakresie wartości poniżej 6.5%. Zasadnicze znaczenie ma unikanie stosowania leków nefrotoksycznych, a w razie konieczności ich użycia, skrupulatne monitorowanie czynności nerek i unikanie stosowania leków synergistycznie nefrotoksycznych (5).

W przypadku rozwinięcia się przewlekłej choroby nerek, dokumentowanej poprzez obecność markerów uszkodzenia i/lub obniżonej filtracji kłębuszkowej, podstawowym elementem nefroprotekcji staje się prawidłowe leczenie choroby etiologicznie związanej z uszkodzeniem nerek. Niezależnie jednak od takiego postępowania, współcześnie znanych jest kilka sposobów spowalniania procesu przewlekłej utraty nefronów.

Już na początku lat 90-tych zauważono, że leczenie kaptoprilem zmniejszało nasilenie białkomoczu. Wielkość białkomoczu kojarzyła się zaś z progresją niewydolności nerek. W następnych latach przeprowadzono szereg prób klinicznych, których celem było ustalenie, czy blokowanie układu renina – angiotenzyna przekłada się na zmniejszenie białkomoczu i spowolnienie postępu choroby. Podstawowe dane pochodzą z badań z zastosowaniem benezeprilu (badanie AIPRI)(6) i ramiprilu (badania REIN)(7). W próbach tych udało się wykazać, że stosowanie tych leków we wczesnych okresach przewlekłej choroby nerek, niezależnie od wpływu na wysokość ciśnienia tętniczego, doprowadzało do dużego zmniejszenia białkomoczu oraz spowolnienia postępu przewlekłej choroby nerek Wykładnikiem postępu choroby nerek było tempo podwajania się stężenia kreatyniny we krwi w badaniu AIPRI oraz wielkość białkomoczu i tempo utraty filtracji kłębuszkowej w badaniu REIN. Na rycinie 2 przedstawiono podstawowy wynik badania AIPRI, który dowodzi, iż 3 letnie stosowanie benezeprilu istotnie zmniejszyło odsetek chorych, u których stężenie kreatyniny podwoiło się. Należy dodać, że u stosujących ten lek doszło do znaczącej redukcji białkomoczu i efekt ten nie zależał od zmian ciśnienia tętniczego. Później wynik ten zweryfikowano między innymi w badaniu REIN. W próbie tej mierzono tempo miesięcznej utraty filtracji kłębkowej u chorych z białkomoczem powyżej 3 g/24h, który zostali poddani leczeniu ramiprilem lub placebo z dodatkiem konwencjonalnego leczenia hipotenzyjnego. U tych ostatnich tempo utraty filtracji było znacznie większe niż u leczonych ramiprilem. (lewa część ryciny 3) Ochronne działanie ramiprilu kojarzyło się także ze zmniejszeniem białkomoczu. Po opublikowaniu tych danych chorych dotąd leczonych za pomocą placebo poddano terapii ramiprilem. W dalszej obserwacji okazało się, że u pacjentów tych także doszło do znacznej redukcji tempa utraty filtracji kłębuszkowej (prawa część ryciny3), co dostarczyło kolejnych argumentów na rzecz tezy o ochronnym wpływie blokady układu renina – angiotenzyna na czynność nerek. Innych ciekawych danych dostarczyło badanie wykonane u chorych bezpośrednio po zawale serca. Okazało się, iż włączenie u tych chorych kaptoprilu pozwoliło w okresie 1 rocznej terapii znacznie zmniejszyć stopień utraty filtracji kłębuszkowej obserwowany u chorych po zawale otrzymujących placebo (8).

Kolejne dowody na możliwości ochrony czynności wydalniczej nerek poprzez blokadę układu renina – angiotenzyna uzyskano z badań nad blokerami angiotenzyny II. W toku kilkuletnich prób klinicznych obejmujących chorych z przewlekłą chorobą nerek głównie spowodowaną cukrzycą wykazano, że zarówno losatran (9) jak i irbesartan (10) zmniejszają istotnie tempo utraty filtracji kłębkowej. W tym ostatnim przypadku 30 miesięczne prospektywne porównania prowadzone były pomiędzy grupą placebo, irbesartanu i amlodypiny. We wszystkich tych grupach ciśnienie tętnicze było porównywalne jednakże, jak widać na rycinie 4, tylko pacjenci leczeni irbesartanem znacząco rzadziej podwajali stężenie kreatyniny we krwi. Obserwacja ta stanowi kolejny dowód na ochronne działanie blokady układu renina - angiotenzyna na czynność wydalniczą nerek. Wskazuje także, iż nie tylko wielkość ciśnienia tętniczego uzyskana podczas terapii ma znaczenie dla skuteczności nefroprotekcji, ale także arsenał lekowy odgrywa poważną rolę.

Poza nefroprotekcją farmakolgiczną, ważnym czynnikiem spowalniającym szybkość utraty nefronów jest dieta. Badania na zwierzętach dostarczają informacji, że ograniczenie zawartości białka w diecie zmniejsza ciśnienie wewnątrz kłębka i hiperfiltrację kłębuszkową. U ludzi wyniki badań nie są jednoznaczne, jednak przyjmuje się, iż ograniczenie białka w diecie do około 0.8 g/kg. masy ciała na dobę (około 10% dobowego zapotrzebowania kalorycznego) jest korzystne dla chorych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. U wybranych pacjentów postuluje się nawet dalsze ograniczenie do wartości 0.6 g/kg. masy ciała w przypadku zmniejszania się filtracji. Postępowanie takie może jednak prowadzić do niedoborów białkowych i zmniejszyć masę mięśniową.
Na koniec tego krótkiego przeglądu warto zwrócić uwagę na odkrycia ostatnich lat dotyczące nadciśnienia tętniczego samoistnego. Spektakularne badania morfometryczne sugerują związek pomiędzy liczbą nefronów (uwarunkowaną najprawdopodobniej genetycznie) znajdujących się w obu ludzkich nerkach, a występowaniem nadciśnienia tętniczego samoistnego. W świetle tego odkrycia, nadciśnienie tętnicze samoistne – będące jak wiadomo poważnym czynnikiem ryzyka miażdżycy i jej powikłań – jawi się jako konsekwencja zmniejszonej liczby nefronów i sprawności wydalniczej nerek (11). Mniej nefronów oznacza kompensacyjny przerost i hiperfiltrację pozostałych. W tym kontekście nadciśnienie tętnicze powinno być traktowane jako sytuacja kliniczna wymagająca pełnego postępowania nefroprotekcyjnego.


wykresy 1 i 2
wykresy 3 i 4
tabela 1
tabela 2



Bibliografia

1. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 1):S1–S266.
2. Remuzzi G, Bertani T.: Pathophysiology of progressive nephropaties. N Eng J Med 1998, 339:1448-1456.
3. Sarnak M.J, Levey A.S, Schoolwerth A.C, Coresh J, Culleton B, Hamm L.L, McCullough P.A, Kasiske B.L, Kelepouris E, Klag M.J, Parfrey P, Pfeffer M, Raij L Spinosa D.J, Wilson P.W. Kidney Disease as a Risk Factor for Development of Cardiovascular Disease A Statement From the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003;108:2154 –2169
4. Chobanian, A.V, Bakris, G.L, Black, H.R, Cushman, W.C, Green, L.A, Izzo, J L. Jr, Jones, D.W, Materson, B.J, Oparil, S, Wright, J.T. Jr, Roccella, E.J, the National High Blood Pressure Education Program. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003, 42: 1206-1252
5. Levey A.S, Coresh J, Balk E, Kausz A.T, Levin A, Steffes M.W, Hogg R.J, Perrone R.D, Lau J, Eknoyan G.: National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Ann Intern Med. 2003;139:137-147.
6. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli G, Mann J.F.E, Motolese M, Ponticelli C, Ritz E, Zucchelli P and The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. Effect of the angiotensine-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996, 334:940-945
7. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G, on behalf of Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN) Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet 1998; 352: 1252–56
8. Hillege H.L, van Gilst W.H, van Veldhuisen D.J, Navis G, Grobbee D.E, de Graeff P.A, de Zeeuw D.: Accelerated decline and prognostic impact of renal function after myocardial infarction and the benefits of ACE inhibition: the CATS randomized trial. Eur. Heart J 2003, 24:412–420
9. Brenner B.M, Cooper M.E, de Zeeuw D, Keane W.F, Mitch W.E, Parving H-H, Remuzzi G, Snapinn S.M, Zhang Z, Shahinfar S fot thre RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type-2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001, 345:861-9.
10. Lewis E.J, Hunsicker L.G, Clarke W.R, Berl T, Pohl M.A, Lewis J.B, Ritz E, Atkins R.C, Rohde R, Raz I for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:851-60.
11. Keller G., Zimmer G., Mall G., Ritz E., Amann K.: Nephron number in patients with primary hypertension. N Engl J Med 2003;348:101-108.
/\
SCCS na Facebook'u

Fundacja Śląskiego Centrum Chorób serca

KRS 0000219230



Podaruj 1% Podatku

Dziękujemy za pomoc
Chorym i naszemu Szpitalowi